为什么你该了解朊病毒

杨冬

60多年前，在巴布亚新几内亚的丛林里，流行着一种怪病。患上这种怪病的人先是出现走路不稳、语言不清的症状，随着病情的发展，患者将完全失去行走能力和语言能力，有时候还会剧烈颤抖并发出无法控制的大笑。最终，这种怪病会让患者痛苦地死去。当地人称其为库鲁病，在当地的语言中“库鲁”就是“笑死”的意思，非常直观地描述了这种疾病的典型症状。

奇怪的是，库鲁病只在巴布亚新几内亚的一个名为“Fore”的部落中流行。偶尔也有少数部落之外的人得病，但是这些病人无一例外都与“Fore”部落有过密切交往。“Fore”部落的人认为，他们是因为受到了巫师的诅咒或者是恶鬼作祟，才会患上库鲁病。当然，从流行病学的角度看，这显然是无稽之谈。从库鲁病的发病规律来看，它是与“Fore”部落相关的一种地方病。那幺，导致该病的真实原因又是什幺呢？

抗击库鲁病

针对库鲁病的病因科学家做了很多研究，但是一无所获，直到一位来自美国的年轻医生丹尼尔·盖杜谢克注意到了“Fore”部落与众不同的一个特点。盖杜谢克发现，“Fore”部落有一种“仪式性食人”的习俗，即在部落成员去世后，部落会在追悼仪式上将死者的尸体吃掉，这样可以把死者的“生命力”保留在自己的部落之中。吃掉的部分除了肌肉外，也包括大脑。所以，盖杜谢克假设库鲁病其实是一种传染病，因食用病人的脑组织导致疾病在部落成员之间传播。这个假设至少得到了一个事实的支持，即患病者绝大多数是妇女和儿童，而成年男性很少。在当地部落中，成年男性较少参加此类追悼仪式，而且即使参加也主要食用肌肉而不食用脑组织。所以，如果疾病确实是通过食人传播的，就完全可以解释患病人数的性别差异了。

不过，科学理论要获得广泛认可，只提出可以解释某些现象的假设是不够的，还需要证据。如果这是一种通过脑组织传播的传染病，那幺病人的脑组织中必然有该病的病原体，把其脑组织移植到动物体内就有可能使动物发病。只有证明这一点，这个“食人传播库鲁病”的假说才能上升为理论，并被科学界认可。盖杜谢克从巴布亚新几内亚带回了一些死于库鲁病的病人的脑组织。在美国，他把这个脑组织植入黑猩猩的脑中，经过两年的等待，黑猩猩也出现了库鲁病的症状。可以说，盖杜谢克的理论被证实了。之后，当地政府禁止了“Fore”部落的食人活动，而库鲁病也随之不断减少，到今天已经基本绝迹了。

在抗击一种新型传染病的战斗中，盖杜谢克取得了胜利，他也因此获得了诺贝尔生理学或医学奖。但是，关于这种传染病的故事并没有结束，因为此时，还没有人能确定这种疾病的病原体究竟是什幺。盖杜谢克假设它是一种病毒。然而，从一开始这种“病毒”就不是寻常的病毒，它最大的特点是漫长的潜伏期。患者被“病毒”感染后并不会马上发病，“病毒”会潜伏很多年（平均为10年以上，最长可达50年）。在潜伏期中，患者没有任何症状，直到某一天突然出现症状。人类已认知的病毒从来没有出现过这种特点，它到底是什幺病毒呢？

发现朊病毒

1997年，美国加利福尼亚大学旧金山分校的生物化学家布鲁希纳被授予诺贝尔生理学或医学奖。布鲁希纳研究的疾病被称为克-雅二氏病，该病是一种罕见的神经系统疾病，每年发病率是百万分之一。虽然非常罕见，但是这种疾病就在我们身边，很多国家都有病例，并不局限于某个偏远的角落。克-雅二氏病一旦发病，病人会迅速出现痴呆症状并丧失活动能力，一般会在半年内死亡。虽然绝大多数克-雅二氏病是散发性的，后续研究发现，也有少数病人因医源性传染导致患病。比如，在基因工程技术成熟之前，治疗侏儒症的方法是从尸体的脑垂体中提取生长激素，当时有极少数注射了此类生长激素的病人最终罹患克-雅二氏病。研究发现，生长激素供体的脑组织（包括垂体）中含有某种未知的病原体，很可能供体就死于此病。除了生长激素外，也有个别患者因被污染的脑外科手术器械而感染该病。所以，和库鲁病一样，克-雅二氏病也是一种通过脑组织传播的神经系统疾病，而且也有很长的潜伏期。

布鲁希纳的贡献在于，他发现克-雅二氏病的病原体并不是病毒，而是一种蛋白质。他把这种致命的蛋白质命名为蛋白质感染因子，即朊病毒（prion）。朊病毒不仅是克-雅二氏病的病原体，也是库鲁病以及其他几种人类或动物的慢性神经系统疾病的病原体。更令人感到惊讶的是，合成朊病毒的基因就在我们每个人的基因组中。也就是说，人们每天都在合成朊病毒蛋白质，但是大多数人为什幺不会发病呢？

朊病毒与阿尔茨海默病

目前的研究表明，在正常情况下，人体合成的朊病毒蛋白质属于“细胞型”（PrPc）。“细胞型”的朊病毒蛋白质其实是一种正常的蛋白质，发挥着某种功能（目前其功能不清楚，有研究显示它可能与长期记忆有一定的关系）。然而，在某种情况下，它可以转换成“致病型”（PrPsc）。与“细胞型”相比，“致病型”朊病毒蛋白质具有不同构象，即这两种蛋白质的形状不同，后者可以形成某种聚集物，而这种聚集物最终可以杀死神经细胞，进而使人患病。

为什幺朊病毒具有传染性呢？目前的科研结果显示，“致病型”朊病毒蛋白质可以改变“细胞型”的构象，最终把后者也转变成“致病型”。所以，如果某个人摄入了一定的“致病型”朊病毒蛋白质（比如作为“Fore”部落成员参与了食人仪式），这些蛋白质会最终进入大脑，并且逐步把大脑中正常的“细胞型”朊病毒蛋白质都变成“致病型”。这种转变并不容易，需要漫长的时间，所以朊病毒导致的疾病往往具有很长的潜伏期。

最终合成朊病毒的基因在人类的基因组里，如果某个人没有朊病毒基因，其体内就根本不会有此类蛋白质，也就没有蛋白质可以被转变成“致病型”了。那幺，这样的人是不是对朊病毒免疫呢？以小鼠为实验对象的研究表明，如果敲除了它的朊病毒基因，它确实对外来输入的朊病毒免疫。即使在这些小鼠的脑内植入患病者的脑组织，这些小鼠也不会发病。

虽然不可能对人类进行基因敲除实验，但是通过分析不同人的朊病毒基因，可以发现该基因序列的不同会显着影响个体对朊病毒的易感性。比如，英国在20世纪90年代出现了感染牛的朊病毒疾病——“疯牛病”，食用病牛牛肉的人存在患一种新型克-雅二氏病的风险（实际患病概率很低）。研究表明，个体对该病的易感性直接与人的朊病毒基因序列有关。比如，在该基因的129位，如果该位置为甲硫氨酸，会增加人对新型克-雅二氏病的易感性；如果该位置是缬氨酸，则对该疾病有一定的抗性。事实上，几乎所有患新型克-雅二氏病的病人，其朊病毒基因的129位都是甲硫氨酸。这些发现说明，在人类群体中，朊病毒疾病的传播情况也依托于个体携带的不同的朊病毒基因。

到目前为止，朊病毒引起的疾病仅局限于几种罕见病，所以它对大多数人的影响很小。然而，事实真是如此吗？虽然朊病毒本身确实只影响很小一部分人，但是朊病毒的致病模式需要更多人警惕。朊病毒的致病模式的特殊性在于，一个人体内正常的蛋白质由于某种原因获得了一个不正常的构象，不仅导致细胞损伤，而且会把本来构象正常的蛋白质也变成不正常的构象，从而导致患病。这种致病模式很可能在多种常见的疾病中存在，尤其是神经系统退行性疾病。

随着社会老龄化加剧，越来越多的神经系统退行性疾病（阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆、路易氏体痴呆等）的发病率都在增加。这些疾病的共同特点是患者的脑组织中往往存在某种蛋白质的积聚物。比如，阿尔茨海默病患者的脑中有β-淀粉样蛋白和Tau蛋白的积聚，患额颞叶痴呆的病人则主要是Tau蛋白的积聚。帕金森病和路易氏体痴呆病人的脑中会出现α-突触核蛋白的积聚。有趣的是，这些蛋白质的积聚并不是一开始就出现在整个人脑中的，而是伴随着一定的扩散模式。比如，在阿尔茨海默病患者的脑中，Tau蛋白的积聚最初出现在与近期记忆形成相关的海马体附近，而后才逐步向执行更高级认知功能的新皮质扩散。从阿尔茨海默病的发展过程来看，Tau蛋白积聚的扩散也可以和病人认知功能障碍的演变联系起来。更有意思的是，从结构生物学角度看，所有这些蛋白质的积聚，从朊病毒到β-淀粉样蛋白，都有非常类似的结构。那幺，这些更为常见的神经退行性疾病是否也遵循着朊病毒的致病模式呢？

这个问题属于目前科学家正在积极研究的领域。这些疾病的相似性很高，而且目前有充分证据证明，参与阿尔茨海默病的β-淀粉样蛋白可以通过脑组织（或者被脑组织污染的医疗器械）在个体之间传播。但是，从另一方面讲，除了朊病毒疾病，其他的神经退行性疾病涉及的因素更多，也更加复杂。所以，似乎也不能简单地把它们的发病机制与朊病毒疾病等同起来。

不过，如果能发现这些疾病的相同之处，就会有深刻的医学意义。首先，这可能意味着阿尔茨海默病、帕金森病等常见的神经系统退行性疾病也有一定的传染性（主要是通过外科器械）；其次，类似的传播机制很可能意味着某种类似的治疗手段，比如可以通过开发某种药物（小分子药物或者抗体）稳定“细胞型”朊病毒蛋白质，从而使“致病型”无法招募到新的成员。也许，60多年前对丛林中一个小部落的神秘疾病的研究，会使我们大部分人最终受益。