attraction（靶向or免疫）

针对晚期胃癌的治疗，传统化疗已遇瓶颈，靶向药物曲妥珠单抗适用于HER+患者。而三线治疗目前仅阿帕替尼一个药物在我国获批，其全球多中心研究于2019年9月29日在ESMO大会作为LBA口头报告引起关注，但结果令人失望。胃癌突变负荷较高，肿瘤免疫治疗PD-1抑制剂在胃癌取得的进展无疑得到广泛关注，ATTRACTION02研究奠定了纳武利尤单抗在胃癌三线的治疗地位，患者可能从免疫治疗中获益，从而打开生命的新机遇。

01 行路难！——三线标准仍需探索

目前晚期胃癌的治疗仍以化疗为主，靶向药物已获成功的仅限曲妥珠单抗和雷莫芦单抗。但在选择胃癌三线治疗药物时，目前仅国内有小分子抗血管生成药物阿帕替尼一种药物获批，且在中国以外的患者人群中尚无研究证实其疗效和安全性。在一项国内随机、双盲III期研究中，入组了经2线治疗失败进展的晚期胃癌患者分别接受阿帕替尼与安慰剂治疗，结果显示阿帕替尼对比安慰剂可显著延长三线患者生存期。阿帕替尼也因此在我国获批用于晚期胃癌三线治疗，并写进CSCO指南。

然而随后开展的全球ANGEL研究，未能复制其在中国人群中的阳性结果，研究未达到主要终点。ANGEL是一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III期临床研究，旨在评估阿帕替尼(700 mg/d)+最佳支持治疗(n=308) vs 安慰剂+最佳支持治疗(n=152)用于晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌的疗效和安全性，主要终点为OS。研究人群中约60%患者为三线治疗，40%为四线及以上治疗。正在巴塞罗那举行的第44届ESMO大会上，Ryu教授对此研究结果进行了口头报告。研究结果显示，阿帕替尼组 vs 安慰剂组中位OS无显著差异(5.8 vs 5.1个月；HR=0.93 [95%CI 0.74-1.15] ；P=0.485)。

以此来看，抗血管生成的小分子抑制剂在胃癌治疗中能否走得更远仍需探索。

02 乘风破浪会有时——胃癌免疫治疗的突破

在胃癌领域，有研究显示胃癌突变负荷较高[3]，高免疫原性提示胃癌使用免疫治疗具有合理性，这一治疗方法可能为晚期胃癌患者带来新的希望。目前，肿瘤免疫治疗在晚期胃癌三线及以上的后线治疗中已经取得了初步成效。

奠定免疫治疗在胃癌上的应用是基于三个关键研究：ATTRACTION-02研究，CheckMate-032研究和KEYNOTE 059研究。ATTRACTION-02是一项具有里程碑意义的开拓性免疫治疗研究，旨在更好地指导包括中国患者在内的亚洲胃癌患者的治疗。该研究是目前样本量最大的一项对比纳武利尤单抗及安慰剂用于晚期胃癌后线治疗的随机、双盲、多中心III期研究。研究入组的患者均为亚洲人群，其中80%的胃癌入组患者接受过三线及以上治疗。该研究结果发表在《Lancet》杂志上，并于第二年在ESMO会议上更新了2年随访OS数据。研究结论，与安慰剂组相比，纳武利尤单抗治疗，患者死亡风险显著降低38%[4]，且无论PD-L1的表达如何，患者均可得到OS获益。基于ATTRACTION-02的研究结果，日本、韩国、新加坡、中国台湾等地区批准了纳武利尤单抗用于治疗化疗后进展的不可切除的晚期或者复发性胃癌。同样，纳武利尤单抗在西方高加索人群中也表现出了较好的疗效，这在I/II期研究CheckMate-032胃癌单药队列中得到了印证[5]。

同样，在帕博利珠单抗的II期研究KEYNOTE-059中，也显示出免疫治疗用于晚期胃癌/胃食管结合部癌后线治疗的疗效。但不同于纳武利尤单抗，该研究中，肿瘤及免疫细胞PD-L1表达（CPS≥1）阳性患者较阴性患者缓解率更高[6]，而帕博利珠单抗被美国FDA获批的适应证也强调了CPS条件。

基于以上证据，2019年最新版CSCO胃癌诊疗指南推荐PD-1单抗用于复发、转移性胃癌的三线治疗，并将III级推荐提升为II级推荐。

03 直挂云帆济沧海——免疫治疗攻坚战仍在继续

如何让免疫治疗在晚期胃癌治疗中发挥更大的作用还有待更多临床试验的探索。目前围绕免疫治疗的探索主要包括两个方向：

一是通过免疫联合治疗，扩大获益人群。除了免疫联合化疗外，PD-1单抗与抗HER2治疗、抗血管治疗、其他免疫检查点抑制剂的联合应用也在积极探索中。

二是寻找更优的疗效预测分子标志物，提高有效率 [8,9]。PD-L1，TMB作为胃癌免疫疗效预测标志物，尚无确切证据，研究结论不一，仍然存在很大争议。总体来说，目前胃癌免疫治疗的标志物，还需要进一步探索。

免疫治疗在胃癌治疗领域厚积薄发，成果初显。随着纳武利尤单抗等免疫检测点抑制剂在其他国家或地区相继获批，晚期胃癌三线治疗标准将被改写为后线治疗注入新的活力，并有极大的潜力用于一线治疗。免疫治疗后续研究虽任重道远，但未来可期，尤其是关于免疫治疗与其他治疗联合的最佳模式以及分子标志物指导患者的精准治疗选择仍有极大的探索空间，也期待能有更多更好的药物或治疗方案进入胃癌的临床治疗，为患者带来更明确的疗效优的治疗体验和更长的生存时间。

参考文献：

1.Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2018, 68(6): 394-424.

2. 胃癌诊疗规范（2018 年版）

3.http://lskbiopharma.com/lsk-biopharma-announces-preliminary-review-of-top-line-results-from-angel-study-2/

4.Satoh T, Chen LT, Kang YK, et al. phase III study of nivolumab (nivo) in previously treated advanced gastric or gastric esophageal junction (G/GEJ) cancer (ATTRACTION-2): two-years update data. 2018 ESMO 617PD.

5.Janjigian YY et al. Nivolumab±ipilimumab in pts with advanced (adv)/metastatic chemotherapyrefractory(CTx-R) gastric (G), esophageal (E), or gastroesophageal junction (GEJ) cancer: CheckMate 032 study. 2017 ASCO Abstract 4014

6.Fuchs C S, Doi T, Jang R W, et al. Safety and efficacy of pembrolizumab monotherapy in patients with previously treated advanced gastric and gastroesophageal junction cancer: phase 2 clinical KEYNOTE-059 trial[J]. JAMA oncology, 2018, 4(5): e180013-e180013.

7.Kim ST, Cristescu R, Bass AJ et al. Comprehensive molecular characterization of clinical responses to PD-1 inhibition in metastatic gastric cancer. Nature Medicine 2018. 24,1449–1458.

8.National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology (NCCN guidelines): gastric cancer. Version2. 2018[J].